Neue Ära der Medizin bricht im Kampf gegen den aggressivsten Lungenkrebs durch | Gesundheit

Der kleinzellige (oder mikrozytische) Tumor ist ein Lungenkrebs, der rasend schnell und sehr aggressiv wächst. Die Krankheit breitet sich schwindelerregend aus und ist, wenn sie sich zeigt, meist schon weit fortgeschritten, mit Metastasen in anderen Organen und einer sehr ungünstigen Prognose. Jahrzehntelang haben Ärzte darüber gerätselt, wie diese Art von Krebs zu behandeln sei. Abgesehen von der Chemotherapie, die zwar beim ersten Schlag hilft, aber weniger, wenn der Krebs wieder auftritt, gibt es nur wenige Mittel. Diese Reise durch die Wüste der Behandlungsmethoden scheint jedoch zu Ende zu sein. Schritt für Schritt und mit stetigen, wenn auch bescheidenen Ergebnissen weist eine neue Generation von Medikamenten nun Wege zur Bekämpfung des bösartigen Tumors.

Onkologen können sich noch nicht als Sieger ausweisen, aber viele meinen, dass die neue Behandlungsform für kleinzelligen Lungenkrebs Anlass zu Optimismus gibt. Vor allem angesichts der Schwere der Erkrankung. In 70 % der Fälle sind die Tumoren bereits in einem weit fortgeschrittenen Stadium, wenn sie entdeckt werden. Die Fünfjahresüberlebensrate liegt bei unter 5 %. Vor diesem Hintergrund und nach Jahrzehnten überzeugender positiver Ergebnisse mit neuen experimentellen Medikamenten stieß die erste Immuntherapie dieser neuen Welle, die vor fünf Jahren mit bescheidener Erfolgsquote eingeführt wurde, auf großes Interesse. Seitdem haben Versuche mit neuen Arzneimittelkombinationen, Studien zu vielversprechenden Molekülen und insbesondere die Einführung eines neuen Medikaments, das Lymphozyten mit Tumorzellen verbindet, um sie zu zerstören, neue Hoffnung auf eine Verbesserung der Überlebensraten bei diesen komplexen Tumoren geweckt.

Im Jahr 2024 werden in Spanien 33.000 Fälle von Lungenkrebs diagnostiziert, wie aus Zahlen der spanischen Gesellschaft für klinische Onkologie hervorgeht. Davon werden etwa 15 % mikrozytär sein, ein Tumor, der eng mit Tabak in Verbindung steht und bei starken Rauchern häufig vorkommt. „Es ist der aggressivste Tumor mit einer sehr hohen Proliferationsfähigkeit. Er wird normalerweise in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert und kann in die Leber oder das Gehirn metastasieren. Darüber hinaus kann der Patient bei Auftreten sehr symptomatisch sein. Es ist ein Tumor, der Patienten an ihre Grenzen bringen kann“, sagt Ernest Nadal, Leiter des Thoraxtumorprogramms am katalanischen Institut für Onkologie.

In diesem Zusammenhang sind die Behandlungsmöglichkeiten begrenzt. Da der Tumor oft erst spät entdeckt wird, sind die Chancen, ihn operativ entfernen zu können, „anekdotisch“, sagt Luis Paz-Ares, Leiter der klinischen Onkologie am Hospital 12 de Octubre in Madrid. Chemo- und Strahlentherapie sind die gängigsten Behandlungsansätze, aber sie sind alles andere als unfehlbar: „Die Prognose ist schlecht, denn obwohl der Tumor auf Chemo- und Strahlentherapie anspricht, ist die Empfindlichkeit nur von kurzer Dauer und der Tumor entwickelt eine Resistenz“, sagt Paz-Ares.

Es gab Versuche, innovative Strategien zur Behandlung anderer Lungenkrebsarten einzusetzen, nach geeigneten molekularen Zielen und Formeln zur Reaktivierung des Immunsystems zu suchen, aber diese Versuche haben nichts genützt. Das Verhalten und die Umgebung der Tumorzellen stellen gewisse Schwierigkeiten dar, erklärt Paz-Ares: „Es gibt keine Ziele für die Behandlung. Es gibt keine Abweichungen oder Veränderungen in den Onkogenen, wo die Krankheit ihren Ursprung hat. Außerdem hat sie einen sehr immunsupprimierenden immunologischen Kontext und eine Immuntherapie neigt dazu, weniger wirksam zu sein.“

Eine seltene Krankheit

Da der Tumor durch Tabak entsteht, weist er zwar viele Mutationen auf, doch ist es den Wissenschaftlern bisher nicht gelungen, die Gene zu lokalisieren, die für die Ausbreitung dieser Krebsart entscheidend sind. Und damit nicht genug: Die Tumorzellen sind in der Lage, das Immunsystem zu umgehen: Sie tarnen sich, damit die Lymphozyten, die Teil der körpereigenen Abwehr sind, sie nicht erkennen und töten können. „Die primäre Strategie ist die Chemotherapie. Wenn nichts unternommen wird, kann der Patient innerhalb weniger Wochen sterben. Die Chancen auf ein langfristiges Überleben sind gering. Aus diesem Grund ist es wie eine seltene Krankheit, und jeder Fortschritt ist ein Grund zur Hoffnung“, sagt Nadal.

Ein erster Hoffnungsschimmer ergab sich vor fünf Jahren mit dem Aufkommen der ersten Immuntherapien in Kombination mit herkömmlicher Chemotherapie. Dies war, wie Margarita Majem, Onkologin am Sant Pau Hospital in Barcelona, ​​sagt, „eine kleine Verbesserung“, aber bei weitem nicht vergleichbar mit der Wirkung der Immuntherapie auf nicht-kleinzelligen Lungenkrebs und andere Tumorarten. Paz-Ares stimmt zu: „Es bringt ein wenig. Die Überlebensrate nach drei oder fünf Jahren ist von 2 % auf 5 % und dann auf 12 % auf 15 % gestiegen.“ Die Verbesserung der Überlebensraten mag bescheiden gewesen sein, aber sie markierte einen Bruch mit den langsamen Fortschritten der vorangegangenen 30 Jahre, als 60 in 40 Studien getestete Moleküle allesamt vernachlässigbare Ergebnisse lieferten.

Nach diesem Wendepunkt sind andere therapeutische Ansätze aufgetaucht, die sich im Kampf gegen komplizierte Tumore als zunehmend wirksam erwiesen haben. Im vergangenen Jahr wurde eine Phase-II-Studie mit einem neuen Medikament vorgestellt: Tarlatamab, ein Antikörper, der als Vermittler fungiert und Lymphozyten mit Tumorzellen in Kontakt bringt, damit diese körpereigenen Abwehrkräfte sie erkennen und vernichten können. „Wir beginnen zu verstehen, wie wir im immunologischen Kontext eingreifen können, und genau das ist mit Tarlatamab geschehen“, sagt Paz-Ares, der Hauptautor der Studie. Das Molekül ist ein bispezifischer Antikörper mit zwei Armen: Einer bindet an den Lymphozyten und der andere haftet an einem Protein auf der Membran von Tumorzellen und präsentiert sie dem Immunsystem, um die bösartigen Zellen zu identifizieren und abzutöten.

Den Ergebnissen der Studie zufolge schrumpften die Tumore bei 40 % der Patienten. Die mittlere Überlebensrate stieg auf über 14 Monate. „Bei weiteren Nachuntersuchungen sehen wir, dass die mittlere Überlebensrate auf über 18 Monate steigt. Wir spekulieren, dass dies Auswirkungen auf das Überleben haben wird“, sagt Paz-Ares. Die FDA hat die Behandlung bereits zugelassen.

Vorsichtiger Optimismus

Tarlatamab ist derzeit die vielversprechendste Behandlungsmethode, aber sie ist nicht ohne Risiken. Es können Nebenwirkungen auftreten, wie Neurotoxizität (Verwirrung, Verhaltensänderungen) oder das Zytokinfreisetzungssyndrom, das am besorgniserregendsten ist. Dabei wird das Immunsystem stimuliert und Lymphozyten beginnen, Substanzen wie Zytokine freizusetzen und eine Art systemische Entzündung zu erzeugen, die, wenn sie nicht rechtzeitig behandelt wird, zu Multiorganversagen und zum Tod führen kann. Paz-Ares erklärt, dass der Zytokinsturm in 50 % der Fälle auftrat, aber weniger als 5 % waren schwerwiegend.

Enriqueta Felip, Leiterin der Abteilung für Thoraxtumore und Krebserkrankungen des Kopfes und Halses am Onkologischen Institut des Vall d’Hebron Hospital (VHIO) in Barcelona, ​​sagt, dass Tarlatamab angesichts dessen, was wir darüber wissen, „ein relevantes Medikament“ sei. „Seine Toxizität, die uns zunächst Sorgen bereitete, ist beherrschbar. Wir sehen dauerhafte Ergebnisse und das ist in dieser Situation sehr relevant“, sagt sie. Majem stimmt zu, mahnt aber zur Vorsicht: „Es hat sich gezeigt, dass es gut wirkt und das öffnet uns die Tür in Bezug auf neue Behandlungsmöglichkeiten, aber wir lernen immer noch, welche Patienten genau am meisten davon profitieren werden.“

Auf der letzten Tagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO), die letzte Woche in Chicago stattfand, wurde auch eine Phase-I/II-Studie vorgestellt, die eine neue Kombination von Chemotherapien vorstellt: Lurbinectedin mit Irinotecan, die eine „vielversprechende Antitumoraktivität“ zeigte. „Es handelt sich um eine Kombination, die sich in präklinischen Studien als sehr wirksam erwiesen hat, und wir haben sehr signifikante Remissionsraten bei vorbehandelten Patienten festgestellt. In dieser Studie, an der eine große Anzahl von Patienten teilnimmt, liegen die Überlebensraten in einem für ihren klinischen Kontext beachtlichen Bereich“, sagt Paz-Ares, der die auf der Tagung vorgestellte Forschung beaufsichtigte.

Majem sagt, diese Ansprechraten seien „sehr interessant“. Vor allem bei Patienten, die besonders empfindlich auf Chemotherapie reagieren. „Diese Kombination liefert vielversprechende Ergebnisse, und das Toxizitätsprofil ist auf die Chemotherapie zurückzuführen – bekannte Risiken, mit denen wir umzugehen wissen“, sagt sie. Es werden bereits Patienten rekrutiert, um diese Ergebnisse in einer Phase-III-Studie zu bestätigen.

Veränderte Erwartungen

Obwohl die Diagnose bei den meisten Patienten erst im fortgeschrittenen Stadium gestellt wird, wird bei etwa 25 % der Patienten ein lokalisierter Tumor diagnostiziert. In diesen Fällen ist die Prognose zunächst günstiger, aber es werden neue Therapieansätze untersucht, um die Überlebensraten zu verbessern. „Jedes Jahr diagnostizieren wir 60 Fälle von kleinzelligem Lungenkrebs, und davon sind 10 bis 12 lokalisiert. Hier gibt es etwas Hoffnung: Die Kombination von Chemotherapie mit Strahlentherapie kann einen kleinen Teil (etwa 20 bis 25 %) heilen, obwohl die Mehrheit später sehr oft einen Rückfall mit Metastasen erleidet. Es gibt jetzt eine Studie, die eine Immuntherapie nach Chemo- und Strahlentherapie ausprobiert“, sagt Nadal.

Er bezieht sich dabei auf die Adriatic-Studie, in der der Nutzen einer zusätzlichen Standardbehandlung mit Durvalumab getestet wird, einer Art Immuntherapie, die Immunzellen reaktiviert, sodass sie den Tumor angreifen. „Wenn die Ergebnisse positiv sind, wird sich die klinische Praxis ändern“, sagt Felip. Vorläufige Daten, die bei ASCO vorgestellt wurden, wiesen darauf hin, dass die mittlere Überlebensrate nach Durvalumab als Konsolidierungstherapie für lokalisierte Tumoren 56 Monate betrug, verglichen mit einem Medianwert von 33 Monaten bei Patienten, die ein Placebo erhalten hatten. „Die Daten sind ermutigend“, sagt Nadal.

Angesichts dieses neuen therapeutischen Arsenals, das derzeit entwickelt wird, scheint sich die lange Reise durch die Wüste ihrem Ende zu nähern. Weder die neuen Immuntherapien noch die neuen Medikamentenkombinationen „werden eine Heilung bringen“, warnt Majem, aber sie sind Fortschritte, die „die Überlebenschancen verbessern“. Nadal stimmt zu: „Angesichts der Schwere der Krankheit und der bescheidenen Ergebnisse beginnen wir zu erkennen, dass sich die Erwartungen, die wir haben können, geändert haben. Aber wir dürfen nicht zufrieden sein, wir müssen weitermachen.“

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